De ratones y genes

El doctor Jirtle, con algunos de los ratones agutí del experimento.

En 2003, Randy Jirtle y Robert Waterland demostraron que, más allá de lo que establece el genoma, está lo que ordena el epigenoma, es decir, el conjunto de apagadores químicos que le dicen a los genes si actuar o quedarse quietos.

Específicamente, probaron que suplementar con colina, betaína, ácido fólico y vitamina B12 la dieta de ratonas agutí preñadas reduce la incidencia del pelaje amarillo entre sus crías. Cosa muy buena, porque los ratones agutí de pelaje amarillo son susceptibles a la obesidad, la diabetes y el cáncer.

En una presentación sobre genómica nutricional que hice recientemente para un grupo de mis alumnos, incluí los experimentos de Jirtle y Waterland. (Si quieren descargarla, aquí está el enlace: Nutrigenética y nutrigenómica.) Se despertó el interés y llovieron las preguntas. ¿Quién mejor para responderlas —me dije— que uno de los autores de la investigación?

Así que les pedí a los alumnos que escribieran sus preguntas y las subieran al wiki que tenemos para nuestro trabajo colaborativo. De ellas escogí, condensé y traduje cuatro; y luego, con la esperanza de que pudiera dedicarles un rato, se las remití al doctor Jirtle, quien ya gentilmente me había permitido el uso de una de sus fotografías en una nota anterior de esta misma bitácora. Resultado: Jirtle con toda amabilidad respondió a cada una de las preguntas, lo cual mis alumnos y yo le agradecemos sinceramente.

Reproduzco aquí nuestro diálogo electrónico, segura de que le será útil a otros interesados en el tema.

Ratones agutí de varios pelajes. Los de pelaje amarillo son susceptibles a la obesidad, la diabetes y el cáncer. Waterland y Jirtle redujeron la incidencia de este fenotipo adicionando la dieta de las madres preñadas con donantes de grupos metilo.

Pregunta: Entiendo que factores ambientales presentes durante la concepción o la preñez pueden activar o silenciar la expresión de un gene en las crías. Pero ¿puede ese efecto dar marcha atrás más tarde, después del nacimiento de las crías, o es permanente? Por ejemplo, ¿los ratones saludables tienen que mantener la misma dieta que sus madres para permanecer saludables?

Jirtle: Los ratones pardos y esbeltos no tienen que mantener una dieta altamente adicionada con donantes de grupos metilo (digamos, colina, ácido fólico, vitamina B12 y betaína) para mantenerse saludables de adultos. Lo que no se sabe, sin embargo, es si el mayor riesgo que tienen las crías amarillas de sufrir diabetes, obesidad y cáncer pudiera reducirse alterando su dieta después del nacimiento. Son estudios que falta hacer.

Pregunta: ¿Cómo fue que escogieron una dieta rica en donantes de grupos metilo para las hembras preñadas?

Jirtle: Se sabía que el promotor alternativo para controlar el gen agouti en la partícula intracisternal tipo A (IAP), secuencia arriba, del ratón agutí, se inactiva por metilación de ADN. Puesto que los grupos metilo necesarios para metilar los residuos de citosina en el ADN vienen de nuestros alimentos, postulamos que podríamos aumentar la probabilidad de inactivar la IAP y aumentar el porcentaje de ratones pardos adicionando la dieta de la madre con compuestos donantes de grupos metilo. Eso es lo que observamos y reportamos en nuestro estudio de 2003 (Waterland y Jirtle 2003, Mol Cell Biol 23:5293-5300). La era de la epigenómica ambiental empezó con la publicación de este artículo.

Pregunta: ¿Es posible impedir que las enfermedades genéticas hereditarias se expresen aun cuando la presencia de un gen arroje un 100% de probabilidad de sufrir la enfermedad?

Jirtle: Las alteraciones epigenéticas nunca podrán bloquear por completo la formación de una enfermedad inducida por una mutación genética, pero pueden reducir su incidencia. Eso es lo que demostramos con nuestro estudio de 2003 sobre los ratones agutí.

Pregunta: ¿Será posible poner en práctica alguna terapia epigenética para personas que sufren de sobrepeso y obesidad, para que las próximas generaciones no presenten o expresen estas enfermedades?

Jirtle: Quizá sea posible en el futuro, pero necesitamos definir qué genes involucrados en la obesidad humana son epigenéticamente lábiles, para optimizar tanto la prevención como el tratamiento de la enfermedad. Esto no va a ser fácil, pero con la nueva máquina de secuenciación de alto rendimiento ya se puede intentar.

Esta ilustración, parte de la presentación que menciono arriba, está disponible como diapositiva de Power Point. Para bajarla, píquenle AQUÍ.